• Cardiomiopatía: La administración de productos de Trastuzumab puede desencadenar generar falla cardíaca clínica y subclínica. La incidencia y severidad fue mayor en pacientes que recibieron Trastuzumab concomitantemente con regímenes de quimioterapia que contenían antraciclina.
  Evalúa la función ventricular izquierda en todos los pacientes antes y durante el tratamiento con Ogivri. Descontinúe el tratamiento con Ogivri en los pacientes que estén recibiendo terapia adyuvante y detenga la administración de Ogivri en pacientes con enfermedad metastásica en quienes disminuya la función del ventrículo izquierdo.
• Reacciones ante la administración y toxicidad pulmonar: La administración de productos de Trastuzumab puede resultar en reacciones tras la administración serias y fatales, al igual que en toxicidad pulmonar. Los síntomas usualmente se desarrollan durante las primeras 24 horas posteriores a la administración. Descontinuar la infusión de Ogivri en caso de disnea o hipotensión clínicamente significativa. Monitorizar los pacientes hasta que los síntomas se resuelvan completamente. Descontinuar Ogivri en caso de anafilaxia, angioedema, neumonitis intersticial o síndrome de distrés respiratorio.
• Toxicidad Embrio – Fetal: la exposición a Trastuzumab durante el embarazo puede desencadenar oligohidramnios, en algunos casos complicados por hipoplasia pulmonar y muerte neonatal. Advierta a las pacientes de estos riesgos y la necesidad de anticoncepción efectiva.

• Como coadyuvante de Cáncer de Mama: las reacciones adversas más comunes (>5%) son cefalea, diarrea, nausea y escalofríos.
• En cáncer de Mama Metastásico: las reacciones adversas más comunes (>10%) son fiebre, escalofríos, cefalea, infección, falla cardíaca congestiva, insomnio, tos y erupción cutánea.
• En cáncer Gástrico Metastásico: las reacciones adversas más comunes (>10%) son neutropenia, diarrea, fatiga, anemia, estomatitis, pérdida de peso, infecciones de la vía aérea superior, fiebre, trombocitopenia, inflamación de las mucosas, nasofaringitis y disgeusia.
• En poblaciones específicas: Mujeres y hombres en edad reproductiva: Descartar embarazo en las mujeres antes de iniciar Ogivri.

Cardiomiopatía

Los productos de Trastuzumab pueden causar disfunción del ventrículo cardíaco izquierdo, arrítmicas, hipertensión, falla cardíaca incapacitante, cardiomiopatía y muerte de origen cardiaco. Lo productos de Trastuzumab también pueden causar disminución asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI)

Entre los pacientes que reciben productos derivados del Trastuzumab (ya sea como agente único o en terapia combinada) hay un aumento de 4 a 6 veces en la incidencia de la disfunción miocárdica sintomática, en comparación con aquellos pacientes que no reciben productos derivados del Trastuzumab. La mayor incidencia absoluta ocurre cuando un producto derivado del Trastuzumab es administrado concomitantemente con antraciclina.

Debe suspenderse la administración de Ogivri si hay una disminución de ≥ 16% en la FEVI en cpmparación con los valores previos al tratamiento, o si los valores de la FEVI son menores a los limites normales institucionales y hay una disminución de ≥ 10% de la FEVI en comparación con los valores previos al tratamiento.

Aun no se ha determinado el nivel seguridad tras continuar o reiniciar el tratamiento con Ogivri en pacientes con disfunción ventricular izquierda inducida por los productos derivados del Trastuzumab.

Los pacientes que reciben antraciclina despues de suspender la administración de Ogivri pueden estar en riesgo elevado de disfunción cardíaca.

Monitoreo cardíaco

Realice una evaluación cardiaca minuciosa, que incluya antecedentes, examen físico y determinación de la FEVI por ecocardiograma o mediante
Angiocardiografía de radionúclidos de equilibrio (MUGA scan).

Se recomienda:

• Medición de la FEVI basal inmediatamente antes de iniciar el Ogivri
• Mediciones de la FEVI cada 3 meses hasta que se complete el tratamiento con Ogivri
• Repetir la medición de la FEVI en intervalos de 4 semanas si el Ogivri es suspendido por disfunción del ventrículo cardíaco izquierdo severa.
• Medición de la FEVI cada 6 meses al menos por 2 años después de completar el tratamiento coadyuvante con Ogivri

Reacciones a la administración

Consisten en un complejo sintomático caracterizado por fiebre y escalofríos; ocasionalmente pueden presentarse nauseas, emesis, dolor (en algunos casos en los sitios del tumor), cefalea, mareo, disnea, hipotensión, erupciones cutáneas y astenia.

En los reportes post – comercialización, se han descritos reacciones a reacciones a la administración serias, incluso fatales.  

Las reacciones severas, que incluyen broncoespasmo, anafilaxia, angioedema, hipoxia e hipotensión severa, fueron usualmente detectadas durante o inmediatamente despues de iniciar la infusión del medicamento. Sin embargo, el inicio y el curso clínico fueron variables, incluyendo empeoramiento progresivo, mejoría inicial seguida de deterioro clínico, o como eventos post – reacción retardados, con un rápido deterioro clínico. Para los eventos fatales, la muerte ocurrió entre horas y días después de una reacción a la administración seria.

Se debe interrumpir la infusión de Ogivri en todos los pacientes que experimenten disnea, hipotensión clínicamente significativa y necesidad de que se lleve a cabo alguna intervención médica (lo cual puede incluir epinefrina, corticoesteroides, difenhidramina, broncodilatadores y oxígeno). Los pacientes deben ser evaluados y monitorizados cuidadosamente hasta que se resuelvan los signos y síntomas.  La discontinuación permanente debe ser considerada en todos los pacientes con reacciones severas a la administración.

No existen datos respecto al método más apropiado para identificar los pacientes que tras haber experimentado una reacción a la administración severa, podrían ser tratados de forma segura con productos derivados del Trastuzumab. Previo a la reanudación de la infusión de Trastuzumab, la mayoria de los pacientes que experimentaron reacciones severas fueron premedicados con antihistamínicos y/o corticoesteroides. Aunque algunos pacientes toleraron las transfusiones con Trastuzumab, otros han tenido reacciones a la infusión severas a pesar de la premedicación.

Toxicidad embrio – fetal

Los productos derivados del Trastuzumab pueden pasar daño al feto cuando se administran en una mujer embarazada. En reportes post – comercialización se ha detectado que el uso de Trasstuzumab en mujeres embarazadas puede generar casos de oligohidramnios y secuencias secundarias al oligohidramnios manifestadas como hipoplasia pulmonar, anormalidades esqueléticas y muerte neonatal.

Debe verificarse que las mujeres con potencial reproductivo no se encuentren embarazadas previo a iniciar la administración de Ogivri.

Debe advertirse a la mujer embaraza y a las mujeres con potencial reproductivo que la exposición al Ogivri durante los siete meses previos a la concepción puede generar lesiones al feto. Finalmente, debe aconsejársele a las mujeres en edad fértil que usen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y en los 7 meses siguientes a la última dosis de Ogivri.

Toxicidad Pulmonar

Los productos derivados del Trastuzumab pueden generar toxicidad seria y fatal. La toxicidad pulmonar incluye disnea, penumonitis intersticial, infiltrados pulmonares, efusiones pleurales, edema pulmonar no cardiogénico, insuficiencia pulmonar e hipoxia, síndrome de dificultad respiratoria aguda y fibrosis pulmonar. Dichos eventos pueden ocurrir como secuelas de las reacciones a la administración.

Los pacientes con enfermedad pulmonar intrínseca sintomática o con un compromiso neoplásico de los pulmones que genere disnea en reposo parecen tener toxicidades más severas.

Exacerbación de la neutropenia inducida por la quimioterapia

En los estudios clínicos controlados aleatorizados, las incidencias por pacientes de neutropenia y neutropenia febril grado 3 o 4 según los Criterios Comunes de Toxicidad (NCI-CTC) fueron mayores en pacientes que recibieron Trastuzumab en combinación con quimioterapia mielosupresiva en comparación con aquellos que recibieron quimioterapia sola.

La incidencia de muerte por sepsis fue similar entre los pacientes que recibieron Trastuzumab y aquellos que no lo recibieron.

Las reacciones adversas más comunes en pacientes que reciben productos derivados del Trastuzumab como terapia adyuvante en los contextos de cáncer de mama metastásico son: fiebre, náuseas, emesis, reacciones a la administración, diarrea, infecciones, incremento en la tos, cefalea, fatiga, disnea, erupciones cutáneas. Neutropenia, anemia y mialgias.  

Las reacciones adversas que requieren interrupción o descontinuación de productos del tratamiento con productos del Trastuzumab incluyen la falla cardiaca congestiva, disminución significativa en la función del ventrículo cardiaco izquierdo, reacciones a la administración severas y toxicidad pulmonar.  

• Ninguna

Los pacientes que recibieron antraciclinas después de suspender la administración de productos derivados del Trastuzumab pueden tener un riesgo incrementado de disfunción cardíaca debido al largo período de eliminación del Trastuzumab.  Si es posible, los médicos deben evitar la terapia basada en antraciclinas por al menos 7 meses después de suspender la administración de productos derivados del Trastuzumab.

Si las antraciclinas son usadas, la función cardiaca de los pacientes debe ser monitorizada cuidadosamente.

En el contexto de cáncer metastásico gástrico, las reacciones adversas más comunes (≥ 10%) incrementaron en pacientes que recibían productos de Trastuzumab en comparación con pacientes que recibían quimioterapia sola fueron la neutropenia, diarrea, fatiga, anemia, estomatitis, pérdida de peso, infecciones de la vía aérea alta, fiebre, trombocitopenia, inflamación de las mucosas, nasofaringitis y disgeusia.  Las reacciones adversas más comunes que resultan del la discontinuación de los productos de Trastuzumab en la ausencia de progresión de la enfermedad, fueron las infecciones, diarrea y neutropenia febril.

Reacciones tras la administración

• Disminuir la tasa de infusión en caso de reacciones leves o moderadas tras la administración
• Interrumpir la infusión en pacientes con disnea o hipotensión clínicamente significativa
  • Descontinuar Ogivri en casos de reacciones a la administración severas o que amenacen la vida. 

Cardiomiopatía

• Evalúe la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) antes de iniciar la administración de Ogivri y en intervalos regulares durante el tratamiento.
• Detenga la administración de Ogivri por al menos 4 semanas en caso de:
  • Disminución absoluta de la FEVI de ≥ 16% en comparación con los valores previos al tratamiento.
  • FEVI inferior a los limites institucionales normales y disminución de la FEVI ≥ 10% de los valores pretratamiento.
  • Ogivri puede reiniciarse si, entre 4 a 8 semanas, la FEVI retorna a los límites normales y la línea de base absoluta disminuye ≤ 15%
  • Descontinúe permanentemente Ogivri si existe una disminución persistente de la FEVI (>8 semanas) o si ha tenido que suspender el medicamento en más de 3 ocasiones debido a cardiomiopatía.

• Hipersensibilidad a la sustancia activa o a alguno de los excipientes
• Hipersensibilidad al los productos derivados del ovario de Hámster Chino o a alguno de los anticuerpos recombinantes humanos o humanizados
• Embarazo

• Efectos de los agentes antineoplásicos en la farmacocinética del Bevacizumab: no se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes posterior a la coadministración de quimioterapia y Bevacizumab. Tampoco se encontraron diferencias clínica ni estadísticamente significativas en el aclaramiento de Bevacizumab en pacientes recibiendo monoterapia con Bevacizumab comparados con pacientes recibiendo este medicamento en combinación con interferón alfa – 2ª u otras quimioterapias (IFL, 5 – FU/LV, Paraclitaxel carboplatino, Capecitabina, Doxorubicina o Cisplatino/Gemcitabina)
• Efectos del Bevacizumab en la farmacocinética de otros agentes antineoplásicos:
  • resultados de un estudio de las interacciones medicamento – medicamento no demostró efecto significativo del Bevacizumab en la farmacocinética del Irinotecano ni en su metabolito activo SN38. la Oxaliplatina.
  • Resultados de un ensayo en pacientes con cáncer metastásico colorectal no mostró efectos significativos del Bevacizumab en la farmacocinética del Oxiliplatino, como se determinó al realizar medida de del platino total y libre
  • Resultados de un ensayo en paciente con cáncer renal no mostró efectos significativos del Bevacizumab en la farmacocinética del interferón alfa – 2ª.
  • El potencial efecto del bevacizumab en la farmacocinética del Cisplatino y la Gemcitabina se investigó en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas. El ensayo no mostró efectos significativos del Bevacizumab en la farmacocinética del Cisplatino. Debido a la elevada variabilidad inter – paciente y la muestra limitada, os resultaos del ensayo no permiten afirmar conclusiones sobre el impacto del Bevacizumab en la farmacocinética de la Gemcitabina
• Combinación del Bevacizumaby el Sunitinib maleato: en dos ensayos clínicos de cáncer metastásico de células renales, se reportaron casos de anemia hemolítica migroangiopática (MHA) en 7 de 19 pacientes tratados con Bevacizumab en combinación con Sunitinib maleato. La MHA es un desorden hemolítico en el que puede se puede presentar fragmentación celular, anemia y trombocitopenia. Adicionalmente, hipertension (incluyendo la crisis hipertensiva, elevación de la creatinina y síntomas neurológicos reversibles. Todos estos efectos revirtieron despues de descontinuar Bevacizumab y Sunitinib maleato.
• Radioterapia: no se ha establecido la seguridad de la administración concomitante de radioterapia y Bevacizumab.
• Anticuerpos monoclonales EGFR en combinación con regímenes de quimioterapia con Bevacizumab: no se han realizado estudios. Los anticuerpos monoclonales EGFR no deben administrarse el tratamento de mCRC en combinación con Bevacizumab., Recientes resultados de ensayos clínicos en fase III (PACCE y CAIRO – 2) realizados ren pacientes con cáncer colorectal metastásico sugieren que el uso de anticuerpos monoclonales anti – EGFR (Panitumumab y Cetuximab) en combinación con Bevacizumab más la quimioterapia, puede asociarse a una disminución de PFS y/o OS, así como con incremento de la toxicidad.